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氮雜環(huán)卡賓催化不對稱C-N鍵的構(gòu)筑及β-內(nèi)酯雜環(huán)的合成

來源: X-MOL 2017-06-13 14:05:29

雜環(huán)化合物廣泛地存在于自然界中,動植物體內(nèi)所含的生物堿、苷類、色素,核酸中的堿基等都含有雜環(huán)結(jié)構(gòu)。許多藥物,包括天然藥物和人工合成藥物也都含有雜環(huán)。其中,含氧的并環(huán)β-內(nèi)酯環(huán)具有獨特的雙環(huán)結(jié)構(gòu),在合成化學中具有重要的意義。一些天然產(chǎn)物,如Vibralactone A、Salinosporamide A含有這類環(huán)骨架(圖1a)。如何高效快速地不對稱構(gòu)筑并環(huán)β-內(nèi)酯在有機化學中具有重要的研究意義。已經(jīng)報導的例子中,最典型的方法是美國Romo教授課題組最先研究的不對稱分子內(nèi)aldol-lactonization反應。相比之下,從簡單原料出發(fā)的分子間反應設計則研究較少。少數(shù)幾例代表性的工作(Romo, Lupton, Studer)也主要是涉及全碳碳環(huán)并β-內(nèi)酯的合成(圖1b)。


近日,貴州大學和新加坡南洋理工大學的研究人員合作,開拓性地實現(xiàn)了氮雜環(huán)卡賓催化的雜環(huán)并β-丁內(nèi)酯環(huán)不對稱合成方法學的研究。該反應由含氮原子的親核試劑對不飽和的?;?I)親核加成所啟動,經(jīng)過接下來的aldol縮合及內(nèi)酯化過程,一步實現(xiàn)雙環(huán)核心骨架的構(gòu)建(圖1c)。其中,第一步所涉及的C-N形成反應極具挑戰(zhàn)性,因為這類LUMO活化的卡賓中間體親電性相對較弱,含雜原子,如氧、氮、硫的親核試劑,鮮有報道用于捕捉這類缺電性的不飽和酰基唑(I)中間體。作者通過吸電子取代基Ts修飾N原子參與反應,可以有效地促進關(guān)鍵步驟氮雜Michael加成反應。


作者首先以肉桂醛和α-氨基酮作為模板底物,通過篩選一系列的反應條件(溶劑、催化劑、堿等),反應最高可以得到93: 7的對映選擇性。一次偶然的機會,作者發(fā)現(xiàn)使用α-氨基酮(含少量TsNH2)為原料時,反應的對映選擇性得到適當?shù)奶岣撸?5:5 e.r.)。通過對添加劑仔細地篩選,他們最終發(fā)現(xiàn)類似結(jié)構(gòu)的磺酰胺4作為添加劑時,反應可以76%的收率,96: 4的對映選擇性得到目標產(chǎn)物(圖2)。


這一合成方法具有很好的底物普適性,對于多種芳香烴、芳香雜環(huán)以及烷基衍生的不飽和醛都可以得到較好的結(jié)果(e.r.最高可達到99: 1)。α-氨基酮也可以擴展至其他類型的烷基取代基(如:異丙基、丁基、芐基等)。有趣的是,當氨基酮擴展至芳基取代時,該雙環(huán)β-丁內(nèi)酯會進一步脫羧,形成不飽和的3-吡咯啉衍生物(圖3)。


作者接下來對產(chǎn)物進行了一系列的衍生化(圖4)。通過常規(guī)的轉(zhuǎn)化,可以方便地得到手性二醇、雙環(huán)環(huán)氧等氮雜環(huán)化合物。Ts保護基在Mg/MeOH條件下可以方便地消除,得到的β-脯氨酸衍生物可以作為潛在的二級胺催化劑,實現(xiàn)醛對硝基烯烴的不對稱加成反應(89: 11 e.r.)。


部分工作發(fā)表在Angew. Chem. Int. Ed. 上. 池永貴教授為本文通訊作者,博士研究生伍星星同學為第一作者。后續(xù)工作重點是依托貴州大學綠色農(nóng)藥與農(nóng)業(yè)生物工程國家重點實驗室培育基地和教育部重點實驗室,進一步探索這類氮雜環(huán)化合物在綠色農(nóng)藥創(chuàng)制和分子靶標發(fā)現(xiàn)中的應用,以開發(fā)新型高效低毒的農(nóng)藥。


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