關(guān)注腫瘤治療領(lǐng)域的同學一定知道，腫瘤免疫治療無疑是當下最火的研究領(lǐng)域。其中，針對PD-1/PD-L1相互作用的PD-1抗體藥物已經(jīng)通過大量臨床試驗展示出驚人的療效，甚至被認為是目前最有可能有效控制腫瘤的藥物。自從看到PD-1抑制劑的驚人療效后，本君就一直在想有機小分子能不能在這個作用靶點上有一席用武之地呢？還真有，百時美-施貴寶（Bristol-Myers-Squibb，BMS）已經(jīng)在這方面做了大量研究，發(fā)現(xiàn)了一批小分子化合物，具有PD-1/PD-L1通路抑制活性。不過，這些化合物的活性機理卻并不清楚。
前不久來自波蘭雅蓋隆大學的Tad A. Holak等人在J. Med. Chem. 雜志上發(fā)表文章，他們在BMS的研究基礎(chǔ)上開展工作，揭示了這類作用于PD-1/PD-L1通路的小分子抑制劑的作用機制——誘導PD-L1的二聚化。
BMS開發(fā)的PD-1/PD-L1通路小分子抑制劑。
Tad A. Holak等人之前通過X射線晶體學技術(shù)和生化實驗研究發(fā)現(xiàn)PD-L1蛋白存在二聚化現(xiàn)象，并且當配體小分子和PD-L1蛋白結(jié)合后會誘導PD-L1的二聚化。腫瘤細胞的PD-L1一旦二聚化則無法和PD-1正常結(jié)合。當腫瘤細胞的PD-L1無法和T細胞的PD-1結(jié)合時，腫瘤細胞將被活化的T細胞殺死。由此看來，找到適當?shù)男》肿诱T導PD-L1的二聚化也可能成為腫瘤免疫治療的一個切入點。原文作者就是以此入手，研究了化合物1a和2a在誘導PD-L1二聚化方面的作用。
他們首先通過1H,15N-HMQC的二維NMR技術(shù)證明了小分子抑制劑（1a或2a）同PD-L1存在分子間相互作用（KD< 1 μM）。
1H,15N-HMQC二維NMR圖譜，apo-PD-L1（藍色）、1a（A紅色）及2a（B紅色）。圖片來源：J. Med. Chem.
但是，有分子間相互作用的信息還是不能說明小分子抑制劑誘導了PD-L1蛋白的二聚化。二聚化的蛋白復合物分子量肯定變化顯著，因此作者進一步通過尺寸排阻色譜從加入抑制劑后蛋白分子量變化的角度證明了1a和2a都能誘導PD-L1的二聚化。
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