腫瘤多藥耐藥（Multidrug resistance，MDR）是指腫瘤細(xì)胞對(duì)一種抗腫瘤藥物產(chǎn)生耐藥后，對(duì)多種其他結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制不同的抗腫瘤藥物產(chǎn)生交叉耐藥的現(xiàn)象，是腫瘤化療失敗的主要原因之一。MDR的發(fā)生機(jī)制有多種，其中P糖蛋白（P-glycoprotein）作為多種腫瘤細(xì)胞中調(diào)控多藥耐藥性的關(guān)鍵蛋白，其過度表達(dá)在腫瘤耐藥進(jìn)程中發(fā)揮重要作用。因此，抑制P-gp的功能，減少抗腫瘤藥物的外排已經(jīng)成為逆轉(zhuǎn)腫瘤MDR的有效策略之一。
研究發(fā)現(xiàn)多種酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）具有P-gp抑制活性，基于TKIs進(jìn)行腫瘤MDR逆轉(zhuǎn)劑的研究已成為該領(lǐng)域研究的一個(gè)重要方向。近日，中國藥科大學(xué)黃文龍教授、錢海研究員團(tuán)隊(duì)通過分析P-gp抑制藥物Apatinib和Motesanib共有的2-((吡啶-4-甲基)氨基)煙酰胺結(jié)構(gòu)，進(jìn)一步探索其疏水區(qū)域，設(shè)計(jì)合成一系列目標(biāo)化合物8a?s及9a?n。[1] 該團(tuán)隊(duì)又借助多種具有P-gp抑制活性的TKIs共同喹唑啉母核，應(yīng)用藥效團(tuán)拼合、生物電子等排等方法，設(shè)計(jì)合成一系列目標(biāo)化合物12a-s。[2]
生物活性研究發(fā)現(xiàn)，僅少數(shù)化合物對(duì)敏感K562和耐藥K562/A02細(xì)胞株表現(xiàn)出輕微的細(xì)胞毒性，其余均無細(xì)胞毒性（IC50>100μM）。在對(duì)細(xì)胞生存幾乎無影響的5.0 μM濃度下，所有化合物均對(duì)阿霉素（ADM或DOX）表現(xiàn)出一定的MDR逆轉(zhuǎn)活性，其中化合物9n逆轉(zhuǎn)活性最強(qiáng)，用作進(jìn)一步研究。
優(yōu)選化合物9n的量效關(guān)系研究表明，逆轉(zhuǎn)K562/A02細(xì)胞阿霉素耐藥的EC50達(dá)119.6 ± 6.9 nM，而體外細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)測(cè)定9n對(duì)正常細(xì)胞GES-1無細(xì)胞毒活性，IC50大于100 μM，因此對(duì)正常細(xì)胞的選擇指數(shù)SI > 836.1，在起效濃度下不會(huì)對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生毒性。9n的逆轉(zhuǎn)活性持續(xù)時(shí)間超過24小時(shí)，且能增強(qiáng)其他易被P-gp外排的抗腫瘤藥物對(duì)K562/A02的毒性，如紫杉醇、長(zhǎng)春新堿和柔紅霉素等。
作者對(duì)9n進(jìn)行初步的機(jī)制研究，阿霉素積累實(shí)驗(yàn)和羅丹明123外排實(shí)驗(yàn)證明9n能明顯抑制P-gp的轉(zhuǎn)運(yùn)功能。不同于首個(gè)經(jīng)典P-gp抑制劑維拉帕米，9n為P-gp-ATP酶的抑制劑而非激動(dòng)劑。此外，9n并不影響P-gp在耐藥細(xì)胞中的表達(dá)，通過直接抑制P-gp的功能實(shí)現(xiàn)MDR逆轉(zhuǎn)。更重要的是，9n在高濃度下對(duì)大鼠肝微粒體CYP3A4的代謝功能也沒有影響，不會(huì)產(chǎn)生藥物相互作用，是具有進(jìn)一步開發(fā)潛力、高效安全的P-gp抑制劑。
版權(quán)聲明：
1.凡本網(wǎng)注明“來源：找試劑”的所有文字、圖片、音頻和視頻文件，版權(quán)均為找試劑所有。如需轉(zhuǎn)載請(qǐng)與4008-955-951聯(lián)系。任何媒體、網(wǎng)站或個(gè)人轉(zhuǎn) 載使用時(shí)須 注明來源“找試劑”，違反者本網(wǎng)將追究法律責(zé)任。 2.本網(wǎng)轉(zhuǎn)載并注明其他來源的稿件，均來自互聯(lián)網(wǎng)或業(yè)內(nèi)投稿人士，版權(quán)屬于原版權(quán)人。轉(zhuǎn)載請(qǐng)保留稿件來源及作者，禁止擅自篡改違者自負(fù)版權(quán)法律責(zé)任。 3.本網(wǎng)評(píng)論版權(quán)中各網(wǎng)友的評(píng)論只代表網(wǎng)友個(gè)人觀點(diǎn)，不代表本站的觀點(diǎn)或立場(chǎng)。
2019中國500強(qiáng)排行榜發(fā)布，23家化工企業(yè)14家醫(yī)藥企業(yè)上榜！（附完整榜單）
2019-08-02 14:03:04
西隴集團(tuán)成員——上海西隴生化科技有限公司精彩亮相BCEIA 2015
2019-08-01 15:44:06
別不承認(rèn)，在實(shí)驗(yàn)室待過的人都有這些特點(diǎn)！
2019-07-10 14:50:40
實(shí)驗(yàn)室常見的77項(xiàng)潛在問題與風(fēng)險(xiǎn)！針針見血！
2019-07-05 11:55:57
找試劑網(wǎng) zhaoshiji.com All rights reserved.
?；飞a(chǎn)經(jīng)營(yíng)許可證：滬(普)應(yīng)急管危經(jīng)許[2021]205431(FYS)
歡迎來到西隴科學(xué)旗下平臺(tái)-找試劑！
和我聯(lián)系
13681887486
