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去芳構(gòu)化反應(yīng) vs C-H插入反應(yīng) vs B?chner反應(yīng)

來源: X-MOL 2017-08-10 10:15:15

金屬卡賓是一類具有多種反應(yīng)活性的物種，反應(yīng)常常會(huì)經(jīng)由多種反應(yīng)途徑，生成多樣化的產(chǎn)物。而控制反應(yīng)途徑及選擇性、生成所需的目標(biāo)產(chǎn)物是化學(xué)家們致力研究的方向。許多課題組已成功實(shí)現(xiàn)了高化學(xué)選擇性金屬卡賓參與的去芳構(gòu)化反應(yīng)，通過控制反應(yīng)條件，反應(yīng)經(jīng)由其他途徑而不經(jīng)由傳統(tǒng)的C-H鍵插入反應(yīng)。其中比較經(jīng)典的反應(yīng)有芳香烴的環(huán)丙烷化反應(yīng)（圖1a）、B?chner反應(yīng)（圖1b）。Liu及Lan課題組報(bào)道了金催化酚的對(duì)位烷基化反應(yīng)，反應(yīng)具有高度的化學(xué)選擇性，不經(jīng)由傳統(tǒng)的O-H鍵插入反應(yīng)。

酚的催化不對(duì)稱去芳構(gòu)化反應(yīng)是構(gòu)建三維骨架的策略之一，常見的酚的去芳構(gòu)化反應(yīng)有：三價(jià)碘試劑參與的酚鄰位的去芳構(gòu)化-酯化反應(yīng)、金屬催化酚的對(duì)位Friedel-Crafts反應(yīng)、酚參與的烯丙基化-去芳構(gòu)化反應(yīng)等。日本千葉大學(xué)Tetsuhiro Nemoto 和Shingo Harada等人推測(cè)，若能夠找到合適的反應(yīng)條件抑制B?chner反應(yīng)及C-H鍵插入反應(yīng)等競(jìng)爭(zhēng)過程，金屬卡賓參與的酚的去芳構(gòu)化反應(yīng)便可以實(shí)現(xiàn)。近日，該課題組在這一領(lǐng)域取得了突破性的成果。

作者首先選擇1a為底物，對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行了優(yōu)化。采用金屬卡賓研究領(lǐng)域最常使用的催化劑Rh2(OAc)4參與該反應(yīng)時(shí)，反應(yīng)的化學(xué)選擇性十分不理想，且得不到目標(biāo)產(chǎn)物2a，而是發(fā)生B?chner反應(yīng)及C-H鍵插入反應(yīng)，得到產(chǎn)物3a、4a、5a（圖2，entry 1）。隨后作者對(duì)不同的金屬催化劑進(jìn)行考察，發(fā)現(xiàn)使用銅及金催化劑時(shí)能夠得到目標(biāo)產(chǎn)物（圖2，entry 2-3）。為了實(shí)現(xiàn)不對(duì)稱合成過程，作者向體系中加入手性的磷酸銀，發(fā)現(xiàn)產(chǎn)物具有一定的光學(xué)活性（圖2，entry 4）。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，反應(yīng)僅使用磷酸銀時(shí)也能得到目標(biāo)產(chǎn)物，且產(chǎn)物的手性與金/銀共催化體系得到的產(chǎn)物相反（圖2，entry 5）。這一重大發(fā)現(xiàn)促使作者對(duì)銀催化劑進(jìn)行一系列的優(yōu)化，經(jīng)過催化劑、配體、溶劑及添加劑的篩選（圖2，entry 6-15），最終他們得到優(yōu)化條件，即使用(S )-TRIPAg為催化劑、苯甲酸為添加劑、2-丁酮為溶劑時(shí)，去芳構(gòu)化產(chǎn)物2a的產(chǎn)率達(dá)到89%，對(duì)映選擇性為95:5。

得到了酚不對(duì)稱去芳構(gòu)化反應(yīng)的優(yōu)化條件，作者隨后對(duì)該反應(yīng)的底物適用性進(jìn)行了考察，他們嘗試了酚鄰位為鹵素、烷基、芳基等取代基的底物，酚間位取代的底物以及N-烷基、芳基取代底物的反應(yīng)情況，結(jié)果表明該反應(yīng)具有非常好的底物適用性，具有較好的應(yīng)用前景。

作者使用底物1s及1a參與反應(yīng)，均得到一定量的環(huán)庚三烯產(chǎn)物，生成該類產(chǎn)物一般需經(jīng)歷了卡賓中間體，因此該結(jié)果表明反應(yīng)中生成了銀卡賓物種。

該分子內(nèi)酚的去芳構(gòu)化反應(yīng)有兩種可能的反應(yīng)機(jī)理：（1）金屬卡賓物種對(duì)酚的對(duì)位進(jìn)行親電加成，形成中間體Int-1，隨后質(zhì)子遷移并發(fā)生金屬離子消除得到產(chǎn)物2a；（2）金屬卡賓物種與酚發(fā)生分子內(nèi)環(huán)丙烷化反應(yīng)，或中間體Int-1發(fā)生烯酮加成反應(yīng)，生成中間體Int-2。在銠或銅催化劑的作用下，中間體Int-2可發(fā)生B?chner反應(yīng)生成經(jīng)典的產(chǎn)物3a，而在銀催化下，反應(yīng)卻生成去芳構(gòu)化的產(chǎn)物2a，該過程可能經(jīng)由途徑B或C。作者在Rh2(OAc)4/(S )-TRIPAg催化體系下原位生成的Int-2，用于后續(xù)反應(yīng)卻得不到任何產(chǎn)物2a，由此證實(shí)產(chǎn)物2a通過途徑B得到，苯甲酸能夠促進(jìn)該反應(yīng)進(jìn)一步佐證了該途徑。

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