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Ni催化末端炔與磺酰基自由基的分子間碳-磺酰化反應

來源: X-MOL 2017-08-23 11:40:42

炔烴的雙官能團化是合成多取代烯烴的重要方法，在合成化學中具有十分重要的意義。烯基砜在藥物化學和化學農產品中得到了廣泛的應用，該類化合物可以通過炔基砜作為合成前體在銅催化劑的作用下與有機鋅試劑、格氏試劑等發生碳金屬化過程，隨后與其他親電試劑反應制得。反應中需要使用堿性較強的有機金屬試劑，一定程度上限制了底物的適用性。使用含有磺酰基基團的試劑對炔烴進行雙官能團化不失為一種合適的方法獲取烯基砜。炔烴磺酰化的同時伴隨著C-H鍵、C-O鍵、C-Se鍵、C-X（X為鹵素）鍵的形成得到了廣泛的研究，但是C-C鍵的形成僅限于炔烴分子內碳-磺酰化的反應。分子間的反應則需首先通過炔烴的磺酰化鹵化反應，隨后以Pd催化的偶聯反應兩步實現（圖1A），該過程往往需要借助兩種催化體系，有時還需在苛刻的反應條件下進行，由此限制了其在合成上的應用。近年來，復旦大學的吳杰課題組報道了通過三氟甲基自由基途徑，實現了末端炔烴的三氟甲基化-磺酰化加成反應（圖1B），雖然這一反應具有較高的選擇性，但是僅能得到含有全氟烷基的磺酰肼產物，引入其他類型C-C鍵的反應亟待發展。

最近，來自瑞士蘇黎世大學的Cristina Nevado教授（點擊查看介紹）課題組報道了Ni催化磺酰基自由基參與的炔烴分子間的碳-磺酰化反應，可以在溫和的條件下一步快速構建β,β-二取代的烯基砜產物，與此同時具有良好的底物適用性。相關工作發表在Angew. Chem. Int. Ed. 上。

作者使用3-氟苯乙炔、4-叔丁基苯硼酸與苯磺酰氯為底物進行條件篩選（圖2），當反應以NiCl2(Py)4作為催化劑，4,4',4''-三叔丁基-2,2':6',2''-三聯吡啶（L）為配體，K3PO4用作堿，甲苯中80 ℃條件下反應就可以66%的分離收率得到產物1，當催化劑的負載量提高到10 mol %時，收率可提升至83%（圖2, entries 1-4）；苯硼酸換為三氟苯硼酸鉀鹽或者硼酸酯時，產率大大降低甚至得不到目標產物（圖2, entries 5-6）；使用Pd、Cu、Fe等催化劑，反應的收率也不超過3%（圖2, entries 7-9）。

得到最優條件之后，他們對底物的普適性進行了研究（圖3）。作者首先考察了不同炔基底物的適用情況（圖3A），芳香環上含有鹵素、甲氧基、羰基、三氟甲磺酸酯、硼酸酯等基團時，反應都可以得到良好到優秀的收率（1-10）；萘、噻吩取代的炔也分別得到89%、77%的收率（11-12）；含有生物活性結構的底物片段也具有良好的兼容性（13-14）。對于苯硼酸底物（圖3B），無論是吸電子還是給電子取代基修飾的底物，反應都能得到良好的收率，并且對于含有S、O等雜原子芳基硼酸底物，也能以中等以上的收率得到目標產物（15-24）。對于磺酰氯底物（圖3C），甲氧基、鹵素等官能團取代的苯磺酰氯、萘磺酰氯、含有S、O雜原子的芳基磺酰氯都具有良好的底物適用性；使用環丙基磺酰氯底物參與反應也可得到75%的收率（25-35）。該反應具有良好的選擇性，在所有的例子中，均沒有檢測到炔基砜類副產物的生成，并且僅在個別例子中得到了<5%的Suzuki偶聯產物。

接下來，他們對該反應的機理進行了研究。反應體系中加入TEMPO或者通入空氣，收率明顯下降；使用BHT或者二硝基苯等其他自由基捕獲劑，反應收率也受到很大的影響，說明該反應經歷了自由基途徑進行。反應中使用1-萘磺酰氯作為底物時，乙烯基自由基中間體可以發生自由基環化反應，得到環化產物36（圖4）。體系在不加入苯硼酸的情況下反應無法進行；加入苯硼酸后，可以在標準條件下得到三取代的烯烴1，且無法檢測到烯基鹵代物37；此外，37與苯硼酸在標準條件下無法得到Suzuki偶聯產物1。基于以上實驗，他們最終提出了可能的反應機理：原位產生的芳基Ni(I)中間體A與磺酰氯反應得到磺酰基自由基B，B與末端炔反應得到烯基自由基D，D可以快速與Ni(II)中間體C反應得到Ni(III)中間體E（Path I），最后還原消除得到產物和Ni(I)。對照試驗證實中間體D無法經歷Path II途徑。

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