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Pd/Rh催化的串聯(lián)反應(yīng)實(shí)現(xiàn)Dendrobine的不對(duì)稱全合成

來源: X-MOL 2017-09-20 16:21:11

有機(jī)合成化學(xué)的快速發(fā)展對(duì)簡(jiǎn)化復(fù)雜天然產(chǎn)物的合成步驟具有重要的影響，其中氧化還原、保護(hù)基修飾以及串聯(lián)反應(yīng)等都是新發(fā)展的有效合成策略。串聯(lián)反應(yīng)允許在一個(gè)反應(yīng)體系中同時(shí)或依序進(jìn)行幾步反應(yīng)，不僅可以避免不穩(wěn)定的中間體在分離過程中發(fā)生分解，還可以大大地減少后處理和純化的步驟。設(shè)計(jì)一鍋法串聯(lián)反應(yīng)需要深入了解每種試劑的性質(zhì)，避免體系發(fā)生不兼容的情況，而考慮到催化體系的循環(huán)效率問題，通過催化的方式來實(shí)現(xiàn)串聯(lián)轉(zhuǎn)化更具有挑戰(zhàn)性。

韓國(guó)首爾大學(xué)的David Y.-K. Chen教授（點(diǎn)擊查看介紹）等人于2011年報(bào)道了鈀催化烯炔的環(huán)化異構(gòu)化/Diels–Alder串聯(lián)反應(yīng)構(gòu)建天然產(chǎn)物echinopines的核心骨架。北京大學(xué)的余志祥教授課題組相繼于2010年和2011年成功報(bào)道了共軛雙烯輔助的烯丙基C-H鍵活化構(gòu)建消旋和手性多取代吡咯烷的方法。最近，David Y.-K. Chen教授等人基于以上工作，又報(bào)道了一鍋法Pd/Rh催化的新穎串聯(lián)反應(yīng)，通過依序的Pd催化烯炔的環(huán)化異構(gòu)化/Rh催化二烯輔助的烯丙基C-H鍵活化合成吡咯烷產(chǎn)物，并成功應(yīng)用于天然產(chǎn)物Dendrobine的全合成中

作者首先從合成環(huán)化異構(gòu)化的前體8出發(fā)，反式的1,4-二溴-2-丁烯與烷基炔格氏試劑在催化量CuBr?SMe2的作用下發(fā)生SN2'反應(yīng)得到中間體4，接下來疊氮化鈉對(duì)高烯丙基溴4取代并以氫化鋁鋰還原得到伯胺中間體6，6與不飽和醛7發(fā)生還原胺化反應(yīng)、胺的N-H鍵Ts基團(tuán)保護(hù)得到中間體8

順利得到中間體8后，作者對(duì)烯炔環(huán)化異構(gòu)化和烯丙基C-H鍵活化反應(yīng)進(jìn)行了條件優(yōu)化。他們篩選了一系列的催化劑、配體、溶劑和溫度等條件，最終確定環(huán)化異構(gòu)化的最佳催化體系是Pd(OAc)2/PPh3，烯丙基C-H鍵活化的最佳催化體系是RhCl(PPh3)3。令人欣慰的是，一鍋法先后引入鈀催化劑和銠催化劑可以60%的產(chǎn)率得到中間體10，而同時(shí)加入鈀催化劑和銠催化劑只能得到中間體9，即使后續(xù)補(bǔ)加銠催化劑也只能部分促進(jìn)10的形成

作者以8a作為底物同樣能成功得到產(chǎn)物10a。雙環(huán)吡咯烷中間體10已提供合成天然產(chǎn)物Dendrobine所需的16個(gè)碳原子中的15個(gè)，因此作者設(shè)想能否將底物的結(jié)構(gòu)稍作改變就能得到目標(biāo)分子的整個(gè)碳骨架。作者最終選擇從底物14出發(fā)，首先進(jìn)行環(huán)化異構(gòu)化，然而后續(xù)的烯丙基C-H鍵活化不能有效進(jìn)行。作者還嘗試了將二烯炔中的R取代基換作三甲基硅基 15使底物在電性上更適用于環(huán)化過程，最終仍沒有成功。由于雙環(huán)中間體10和dendrobine結(jié)構(gòu)相似，作者設(shè)想中間體10的兩個(gè)烯烴基團(tuán)在發(fā)生轉(zhuǎn)化時(shí)可能具有不同的選擇性，通過控制反應(yīng)條件可以選擇性氧化1,1-二取代烯烴，但考慮到這兩種反應(yīng)的官能團(tuán)兼容性并由此增加了合成Dendrobine的反應(yīng)步數(shù)，將中間體10轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的環(huán)氧化合物20或酮21都不具有實(shí)際意義

作者發(fā)現(xiàn)中間體10中的兩個(gè)烯烴基團(tuán)均可以進(jìn)行選擇性的硼氫化反應(yīng)，隨后進(jìn)行氧化淬滅得到二醇中間體，該中間體再進(jìn)行Swern氧化得到相應(yīng)的醛酮中間體11，11在堿性條件下發(fā)生分子內(nèi)的Aldol縮合，同時(shí)發(fā)生β消除消除Ts保護(hù)基團(tuán)得到中間體12。中間體12在還原胺化的條件下得到Kende中間體13，13可通過已知的三步轉(zhuǎn)化得到最終產(chǎn)物。

此外，中間體8也可通過烯丙基溴22與格氏試劑3反應(yīng)制備。2和3通過Feringa等人發(fā)展的烯丙基烷基化的方法，以TaniaPhos作為配體可以兩步55%產(chǎn)率和94/6的對(duì)映選擇性得到手性中間體5。

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