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Pd/Rh催化的串聯(lián)反應實現(xiàn)Dendrobine的不對稱全合成

來源: X-MOL 2017-09-20 16:21:11

有機合成化學的快速發(fā)展對簡化復雜天然產物的合成步驟具有重要的影響，其中氧化還原、保護基修飾以及串聯(lián)反應等都是新發(fā)展的有效合成策略。串聯(lián)反應允許在一個反應體系中同時或依序進行幾步反應，不僅可以避免不穩(wěn)定的中間體在分離過程中發(fā)生分解，還可以大大地減少后處理和純化的步驟。設計一鍋法串聯(lián)反應需要深入了解每種試劑的性質，避免體系發(fā)生不兼容的情況，而考慮到催化體系的循環(huán)效率問題，通過催化的方式來實現(xiàn)串聯(lián)轉化更具有挑戰(zhàn)性。

韓國首爾大學的David Y.-K. Chen教授（點擊查看介紹）等人于2011年報道了鈀催化烯炔的環(huán)化異構化/Diels–Alder串聯(lián)反應構建天然產物echinopines的核心骨架。北京大學的余志祥教授課題組相繼于2010年和2011年成功報道了共軛雙烯輔助的烯丙基C-H鍵活化構建消旋和手性多取代吡咯烷的方法。最近，David Y.-K. Chen教授等人基于以上工作，又報道了一鍋法Pd/Rh催化的新穎串聯(lián)反應，通過依序的Pd催化烯炔的環(huán)化異構化/Rh催化二烯輔助的烯丙基C-H鍵活化合成吡咯烷產物，并成功應用于天然產物Dendrobine的全合成中

作者首先從合成環(huán)化異構化的前體8出發(fā)，反式的1,4-二溴-2-丁烯與烷基炔格氏試劑在催化量CuBr?SMe2的作用下發(fā)生SN2'反應得到中間體4，接下來疊氮化鈉對高烯丙基溴4取代并以氫化鋁鋰還原得到伯胺中間體6，6與不飽和醛7發(fā)生還原胺化反應、胺的N-H鍵Ts基團保護得到中間體8

順利得到中間體8后，作者對烯炔環(huán)化異構化和烯丙基C-H鍵活化反應進行了條件優(yōu)化。他們篩選了一系列的催化劑、配體、溶劑和溫度等條件，最終確定環(huán)化異構化的最佳催化體系是Pd(OAc)2/PPh3，烯丙基C-H鍵活化的最佳催化體系是RhCl(PPh3)3。令人欣慰的是，一鍋法先后引入鈀催化劑和銠催化劑可以60%的產率得到中間體10，而同時加入鈀催化劑和銠催化劑只能得到中間體9，即使后續(xù)補加銠催化劑也只能部分促進10的形成

作者以8a作為底物同樣能成功得到產物10a。雙環(huán)吡咯烷中間體10已提供合成天然產物Dendrobine所需的16個碳原子中的15個，因此作者設想能否將底物的結構稍作改變就能得到目標分子的整個碳骨架。作者最終選擇從底物14出發(fā)，首先進行環(huán)化異構化，然而后續(xù)的烯丙基C-H鍵活化不能有效進行。作者還嘗試了將二烯炔中的R取代基換作三甲基硅基 15使底物在電性上更適用于環(huán)化過程，最終仍沒有成功。由于雙環(huán)中間體10和dendrobine結構相似，作者設想中間體10的兩個烯烴基團在發(fā)生轉化時可能具有不同的選擇性，通過控制反應條件可以選擇性氧化1,1-二取代烯烴，但考慮到這兩種反應的官能團兼容性并由此增加了合成Dendrobine的反應步數(shù)，將中間體10轉化為相應的環(huán)氧化合物20或酮21都不具有實際意義

作者發(fā)現(xiàn)中間體10中的兩個烯烴基團均可以進行選擇性的硼氫化反應，隨后進行氧化淬滅得到二醇中間體，該中間體再進行Swern氧化得到相應的醛酮中間體11，11在堿性條件下發(fā)生分子內的Aldol縮合，同時發(fā)生β消除消除Ts保護基團得到中間體12。中間體12在還原胺化的條件下得到Kende中間體13，13可通過已知的三步轉化得到最終產物。

此外，中間體8也可通過烯丙基溴22與格氏試劑3反應制備。2和3通過Feringa等人發(fā)展的烯丙基烷基化的方法，以TaniaPhos作為配體可以兩步55%產率和94/6的對映選擇性得到手性中間體5。

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